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En 1891, Londres, el detective Sherlock Holmes (Robert Downey Jr.) y su socio y compañero el Dr. John Watson (Jude Law) corren para evitar el asesinato-ritual de una mujer por Lord Henry Blackwood (Mark Strong), que ha matado a otras cinco mujeres jóvenes de forma similar. Ellos detienen el ritual antes de que el Inspector Lestrade (Eddie Marsan) y la policía llegasen a detener Blackwood.
Tres meses después, el comportamiento excéntrico de Holmes molesta a Watson una vez más. Mientras disfruta de sus aventuras juntos, Watson espera casarse con Mary Morstan (Kelly Reilly) y dejar 221B Baker Street. Mientras tanto, Blackwood ha sido condenado a muerte y pide ver a Holmes en la cárcel, donde le advierte que tres muertes más sucederán y causarán grandes cambios en el mundo. Blackwood es ahorcado y posteriormente declarado muerto por Watson.
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