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Em (Thompson) es una recién integrada al MIB británico, en la sucursal londinense, bajo el entrenamiento del veterano H (Hemsworth), ambos tendrán la misión de viajar por el mundo tras las pistas de un misterioso asesinato.
Los Hombres de Negro siempre han protegido la Tierra de la escoria del universo, en esta nueva aventura, se enfrentarán a su mayor amenaza hasta la fecha: un topo en la organización MIB.